Das St. Nikolaus-Hospital kann auf eine bewegte Vergangenheit zurückblicken. Ausgangspunkt war der 20. Februar 1846. An diesem Tag bot die aus Hanselaer stammende Johanna Hoffmann, Mitglied der Genossenschaft der barmherzigen Schwestern, der Stadt Kalkar die Schenkung von 4000 Talern preußisch Courant zur Gründung einer Anstalt barmherziger Schwestern in Kalkar an, "unter der Bedingung, dass nur die Zinsen von dem Kapital für diesen Zweck jährlich verwendet, das Kapital selbst aber nie angegriffen" werden sollte.
Neben diesen 4000 Talern umfasste die Schenkung drei weitere Positionen, nämlich 200 Taler preußisch Courant, deren Zinsertrag für die "Anschaffung nützlicher guter Bücher" für eine der Anstalt angegliederte Nähschule oder die Schwestern benutzt werden sollte, 100 Taler preußisch Courant, deren Zinsertrag für acht jährlich zu lesende Messen für die Stifterin und ihre Familie gedacht war, und 200 Taler preußisch Courant, deren Zinsertrag von der römisch-katholischen Pfarrgemeinde für "gute nützliche Gebetbücher" als Geschenk für die Erstkommunionkinder verwendet werden sollte.
Es ist nicht überliefert, was Schwester Angela, so der Schwestername von Johanna Hoffmann, zu dieser Schenkung bewegte. Als Krankenpflegerin erlebte sie wohl tagtäglich die Not und Verzweiflung derjenigen, die arm und krank waren. Ihre Schenkung wird man daher wohl mit Freude und Dankbarkeit angenommen haben, auch wenn die Umsetzung eine längere Zeit in Anspruch nahm. In der Schenkungsurkunde von 1846 war zur Einrichtung der Anstalt ein Zeitraum von maximal fünf Jahren vorgesehen; danach sollte die Schenkung verfallen. Zwei Jahre waren schon verstrichen, als die Stiftung 1848 gegründet wurde, und zwei weitere sollten vergehen, bis die nächsten überlieferten Schritte, die Niederlegung der Statuten der Stiftung, erfolgten.
Mit einigen Mühen gelang es den Stadtvätern, ein Gebäude des ehemaligen Dominikanerklosters auf der Grabenstraße zu erwerben und für den vorgesehenen Zweck einzurichten. Im Dezember des Jahres 1850 traten die ersten barmherzigen Schwestern ihren Dienst in Kalkar an. Die ersten Schwestern verrichteten ihr Werk unter schwierigen Bedingungen. Vor allem die räumlichen Gegebenheiten müssen immer wieder zu Problemen geführt haben. Zudem fügten die schweren Überschwemmungen 1855, 1862, 1873 und 1882-1883 dem Hospital beträchtliche Schäden zu. Dennoch entwickelte sich das Krankenhaus dank des unermüdlichen Einsatzes der barmherzigen Schwestern schnell weiter.
1891 wurde das Isolierhaus umgebaut und wohnlicher eingerichtet. Die alte Scheune zwischen Krankenhaus und Isolierhaus wurde am 8. August 1900 abgebrochen und durch einen Neubau ersetzt. Am 6. Oktober 1902 weihte Dechant Bennemann diesen Neubautrakt ein, durch den das St.-Nikolaus-Hospital um einen neuen Operationssaal und geräumige Krankenzimmer erweitert wurde. Der Neubau bot auch einer Kapelle Platz; die jedoch erst ein Jahr später fertiggestellt und geweiht wurde und die alte Kapelle ersetzte, die seit 1855 den Schwestern und Kranken zu Gebet und Gottesdienst gedient hatte.
1912 erfolgte der Einbau einer Warmwasserheizung, 1914 der Ankauf des kirchlichen Waisenhauses durch das Kuratorium. 1921 wurde ein neuer Röntgenapparat angeschafft, eine Investition, die in den schweren Jahren nach dem 1. Weltkrieg nur durch die finanzielle Unterstützung aus der Bevölkerung möglich wurde. Am 7. August 1924 wurde eine neue Dampfwäschereianlage in Betrieb genommen, kurze Zeit später ein neues Leichenhaus fertiggestellt.
1927 erfolgten umfangreiche Neu- und Umbaumaßnahmen: Das alte Isolierhaus wurde abgebrochen und durch einen Neubau ersetzt, wobei der alte Giebel jedoch erhalten blieb. Das Waisenhaus erhielt eine Entbindungsstation und Altenzimmer. Die Gebäude wurden kanalisiert und mit einer Kläranlage verbunden; es gab eine neue Warmwasserversorgung und die Umstellung auf Elektrizität. Anstatt mit Kalk zu tünchen, wurden die Wände erstmals mit Lack- und Ölfarben gestrichen. Der ganze Krankenhauskomplex verfügte jetzt über 120 Betten und war ein wichtiger medizinischer Anziehungspunkt für den ganzen Kreis Kleve. Das St.-Nikolaus-Hospital war jedoch nicht nur in medizinischer, sondern auch in städtebaulicher Hinsicht von wichtiger Bedeutung. Für Richard Klappheck war es die "malerischste Gebäudekomposition in Kalkar. ... Voluten- Satteldach- und Treppengiebel mit Zinnen und Fialen geben sich hier ein Stelldichein... Die helleren Klinker, weiß gefugt, vor tiefrotem Pfannendach gegen blauen Himmel. Die hellen Hausteinplatten auf den Fialen und Zinnen sind farbig von ganz eigener Wirkung und wieder wichtig für die Formorientierung. Das Ganze ein Farbenlabsal für das Auge von unbeschreiblichem Reiz."
Ein Ende fand diese Pracht während des 2. Weltkrieges am 7. Februar 1945 beim ersten Bombenangriff auf Kalkar. Insgesamt sechs Bomben schlugen im Garten des Hospitals ein und beschädigten Dach, Gartenseite des Hauses, die Kapelle und das Isolierhaus schwer. Trotzdem hielten die Schwestern den Betrieb aufrecht, denn es wurden 20 Schwerverletzte und annähernd die gleiche Anzahl Toter eingeliefert.
In den darauffolgenden Tagen wurde das zerstörte Krankenhaus zum Hauptverbandsplatz und zur Verpflegungsstelle für versprengte Soldaten. Ihre Zahl wuchs rasch auf rund 1000 Mann, die allerdings am 15. Februar den Platz räumten und dabei vor dem Krankenhaus ein großes Munitionslager zurückließen. Eine Woche später, am 22. Februar 1945, brach im Altbau ein verheerendes Feuer aus. Das Gebäude wurde vollständig vernichtet, der Neubautrakt konnte jedoch teilweise gerettet werden.
Auf Anordnung der Behörde mussten die Schwestern das Krankenhaus zeitweilig verlassen; sie kehrten jedoch am 4. April 1945 endgültig zurück, um unverzüglich mit den Aufräumarbeiten zu beginnen. Am 26. Juni 1945 konnten wieder Patienten aufgenommen werden. Noch im selben Jahr begann man mit den Bauarbeiten zur Errichtung eines Neubaus als Ersatz für den zerstörten Altbau. Nach der Fertigstellung 1949 bot er neue Verwaltungsräume, Küche und Bäckerei, eine Frauenstation und ein Entbindungszimmer. Ebenso wurden das Kesselhaus erneuert und das Waschhaus erweitert. 1950 konnten diese Arbeiten, einschließlich der Restaurierung der Kapelle, abgeschlossen werden. Im Krankenhaus arbeiteten zu dieser Zeit 20 Ordenschwestern, 2 weltliche Krankenpflegerinnen, 12 Hausgehilfinnen, sieben Lernköchinnen, fünf männliche Angestellte und drei zugelassene Ärzte. Insgesamt standen auf den verschiedenen Stationen 115 Betten zur Verfügung.
Heute bildet das St. Nikolaus-Hospital gemeinsam mit dem St.-Antonius-Hospital Kleve, dem Wilhelm-Anton-Hospital Goch und dem Marienhospital Kevelaer das Katholische Karl-Leisner-Klinikum.
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